国家药监局关于发布无源医疗器械产品原材料变化评价指南的通告

（2020年第33号）

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《无源医疗器械产品原材料变化评价指南》，现予发布。

特此通告。

附件：无源医疗器械产品原材料变化评价指南

国家药监局

2020年5月13日

附件

无源医疗器械产品原材料变化评价指南

医疗器械产品获批上市后，注册人为进一步提高产品质量、满足法规及标准要求，或完善供应链等原因常需要对产品的生产设备、原材料、生产工艺、检验方法、质量控制标准等进行改变。根据医疗器械生产质量管理体系要求，当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

注册人建立有效的变更控制程序是确保生产管理体系持续改进以实现生产高质量产品的关键，也是医疗器械生产质量管理体系中的重要环节。一般来说，变更控制程序包括变更的识别、发起、分析、评审、验证、确认、批准、实施等环节。其中，对变化内容进行分析、验证和/或确认、评审是企业应着重完成的工作。

原材料是医疗器械产品实现其预期功能的重要载体，也是其安全性和有效性的重要保障，使得医疗器械原材料变化的变更控制在各项变更事项中显得尤为重要。因此，当生产产品所用的原材料发生变化时，注册人应充分评估原材料变化对最终医疗器械产品可能带来的影响，以将变化引起的风险降低至可接受范围，并根据法规要求评估是否需要进行注册审批。

本指南旨在给出系统的、具有指导意义的无源医疗器械产品原材料变化进行风险分析的指南性文件，用于指导注册人规范相关产品的设计开发、注册申报及质量控制，同时也用于指导监管部门对相关无源医疗器械原材料变化引起的注册申请的技术审评。

本指南是对无源医疗器械产品原材料变化的一般评价流程，注册人应依据具体产品的特性对评价的内容进行充实和细化，还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。

本指南是对注册人和审查人员的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指南。

本指南是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指南相关内容也将进行适当的调整。

一、适用范围

本指南仅适用于无源医疗器械产品原材料变化评价的一般程序，不适用于无源医疗器械产品的适用范围、规格型号等的其他变化。

无源医疗器械初包装材料改变、有源医疗器械中的无源组件原材料改变，以及无源医疗器械因生产工艺的改变而带来最终产品的生物相容性和/或物理化学特性等的改变，也可以参考本指南执行，比如骨科器械用金属材料喷砂工艺的改变、牙种植体的表面酸蚀处理工艺的改变等。

本指南不对材料变更是否需要进行注册审评审批以及具体注册形式(如首次注册、注册变更)进行规定，企业可参考《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)、《医疗器械注册单元划分指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号)等相关法规及指南要求并根据企业产品变化情形进行判定。

由于医疗器械产品种类多样、不同产品的风险差异较大等原因，本指南亦不可能将所有产品的所有原材料变化的事项进行穷举，仅对因原材料变化而应进行的评价思路进行阐述并给出了可参考的评价流程(见附录1)及变更事项举例(见附录2)。对未列举到的材料变化情形，注册人可按照评价流程图要求、参考相关案例并根据企业产品特点参考进行评估。

二、基本原则

风险管理贯穿于医疗器械生产质量管理体系全过程，变更控制也应符合医疗器械生产质量管理体系中风险管理的要求，特别是风险分析、风险评价、风险控制以及再评价等。

针对原材料变化的评价，注册人应首先遵循风险管理的原则，制定有效的风险控制方案并对控制措施的有效性进行分析验证(包括确认活动)。在采取风险控制措施后，对于任何剩余风险，都应使用风险管理计划中规定的准则进行评价。如果剩余风险判断为不可接受，则应采取进一步的风险控制措施或进行风险受益分析，直至接受或拒绝原材料变化。

在进行具体的风险管理时，注册人可以参照医疗器械安全有效基本要求清单、医疗器械设计开发相关程序等文件要求进行评估。医疗器械安全有效基本要求清单包括基本要求、采用的方法、客观证据三个方面，企业可对照清单，考虑变更是否对基本要求造成影响，适当时应通过一定的方法评判其带来的风险大小。

三、变更决策评估路径

需要明确的是医疗器械的种类多样，所用材料也各有不同，即便是同一种原材料的改变，其在同一器械的不同结构/部位中所发挥的作用不同，当原材料变化时对产品的临床应用风险影响也各不相同。因此，想通过一个指南给出所有材料改变带来的风险是不太现实的，但可以参考某些相似的路径进行简化。本指南即对常用的路径进行了描述。

评价首先要根据医疗器械自身的特性和预期用途，按照风险管理的要求，对照医疗器械安全有效基本要求清单、设计开发及变更控制程序要求等相关文件，识别所有原材料变化可能带来的危险(源)或伤害，然后对每种风险进行不同的验证和评估，比如通过已有数据及信息的搜集论证、实验室研究等，必要时还应通过动物实验甚至临床评价进行论证。当风险被评价为不能接受时应制定措施降低或控制风险，甚至拒绝原材料变化。需要说明的是，当完成变更后还应继续通过不良事件监测等手段对医疗器械风险信息进行收集、评价、干预、控制等，最大限度地控制医疗器械潜在的风险，才能保证医疗器械安全有效。

一般来说，原材料变化可能对医疗器械的产品性能、生物相容性、生物安全性、灭菌/消毒效果及残留、有效期等产生影响。实验室研究、生物学评价或临床评价等均是验证风险控制措施有效性的手段。注册人宜先通过已有数据及信息对已识别风险所实施控制措施的可行性及有效性进行评审。当证据不足时，需通过实验室研究等前期研究对已识别风险所实施控制措施的有效性进行验证。只有在前述研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步验证，必要时还应进行临床评价，对于动物实验研究和临床评价的决策可参考相关指南规定。

实验室研究一般指针对非活体动物/人体开展的研究，为便于讨论，本指南将非生物学评价、非动物实验的其他临床前研究统一在实验室研究部分进行阐述，比如有效期、灭菌/消毒效果及残留(如适用)、性能研究等。

(一)判断材料变化形式

参考附录1决策路径要求，注册人应首先判断产品原材料是否发生变化。一般来说，产品原材料发生改变一般包括以下几种情形：一是原材料类型的改变，如管路类材料由聚氯乙烯变成聚氨酯等;二是材料组分和/或配比发生改变，如聚氯乙烯材料中增塑剂、抗氧化剂的成分和/或比例改变，虽然材料类型仍为聚氯乙烯，但材料的性能已经完全不同;三是材料制备工艺的改变，比如某些橡胶材料的硫化工艺、金属材料的锻造工艺、透明质酸钠的提纯方法等的改变。除此之外，还会存在其他可能涉及前述类型的改变，如原材料制造商、牌号等的变化。具体可参考附录2举例。

值得注意的是，医疗器械生产企业有义务通过各种方式获得原材料变化的具体内容。当某些情况下不能获得原材料组成成分信息时，可通过相关标准及文献或者适当的化学分析提供进一步的证据。化学分析的过程、方法及要求等可参考相关标准及相关指南(如相关原材料标准、GB/T 16886系列标准、可沥滤物相关指南等)。

(二)生物学评价

一般来说，注册人应首先判断变化材料是否与人体发生直接或间接接触。需要说明的是某些器械可通过关联路径(如液体或气体)接触人体组织或人体成分，那么这种材料应被认为与人体间接接触。还有一部分医疗器械，虽然不直接接触人体，但仍需考虑生物学危害(如接触配子、胚胎的体外辅助生殖用器械)。尽管大多数植入物材料与患者接触，也存在例外情况。例如，某些植入式产品会与人体组织或体液直接接触，但植入物内部的某些组件由于被密封不与患者接触，那么这类材料可被认为不与人体接触。

其次，注册人应对任何材料变化进行评估以判断是否引发任何新的生物学危害。风险评估过程中应根据材料变化的类型、材料在器械中发挥的作用等特点，并充分考虑申报器械的临床应用、接触时间、接触性质等进行，某些情况下还应考虑因材料变化造成的某些物理特性(几何构造、颗粒等)改变，进而带来的潜在生物相容性风险，具体可参考ISO/TR 15499-2016《医疗器械的生物学评价在风险管理过程中进行生物评价的指导》、GB/T 16886系列标准等文件中的生物相容性的风险评估要求。

在进行危害识别过程中应注意文献资料的收集评估，以识别出与使用器械相关的特殊风险或可能的风险消减措施。例如，如果注册人拟新引入一种原材料，而参考文献指示该材料中的某种成分具有潜在的致癌性风险，则应对特殊风险开展评价，必要时拒绝变化。

在进行生物学评价过程中，注册人应判断是否使用了与已上市类似器械相同的材料(包括接触时间及接触性质等)。如果注册人使用的材料与已上市的类似器械相同，并且，该类似器械不存在上市后引发生物相容性问题的证据，那么注册人可以认为原材料改变带来的生物学风险已得到了控制。在与已获批相似器械进行比较时宜考虑已在中国境内获得医疗器械注册证的器械材料的相关数据和信息，因为可能无法获取其他制造商或供应商完整的制造和加工工艺，注册人利用本企业生产产品的数据和信息将更加有意义。

值得注意的是，前述与已获批类似器械相同指的是应具有相同的配方或化学成分，并且应使用相同工艺(包括灭菌工艺)的器械(应与含有该材料的最终器械进行比较，而不是在原料之间进行比较)，或通过充分的化学表征及毒理学等评价手段获得其与已进行评价的器械材料具有等同性，或具有更低的风险。此外，发生材料变更的器械或组件的物理特性、聚合物固化时间等物理特性也应属于评价的因素。

如无法与已获批相似器械进行有效对比时，注册人应针对已识别出的生物学危害并参考相关标准及指南进行生物学评价(如GB/T 16886系列标准、YY/T 0268系列标准等)。

(三)实验室研究

医疗器械原材料变化除通过生物学评价评估其可能的生物学危害之外，还宜对照产品安全有效性清单要求、设计开发程序等文件，通过实验室研究评估变化对产品性能、灭菌、有效期等的影响。

首先，注册人应考虑原材料改变是否影响相关组件或最终产品的理化性能、使用性能等。

其次，还应参考安全有效性清单、设计开发程序要求等文件规定，考虑前述性能风险之外的其他风险，比如消毒/灭菌效果及残留、有效期等均应在考虑范围之内。比如某些管路类产品由聚氨酯变更为聚氯乙烯(PVC)，鉴于不同材料的老化性能有所不同，应对此类变更后产品的有效期影响进行评估。

不仅是材料类型的改变需要考虑前述影响，材料组分或者牌号的改变时也应考虑，比如不同配方PVC制品中的增塑剂含量有所不同，体现在最终医疗器械成品的增塑剂溶出量也有所不同，因此，改变牌号或材料的组分还应考虑可沥滤物的影响。

(四)动物实验及临床评价

当生物学评价和实验室研究结束后，应评价其风险是否可接受。只有当前述研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步的验证，具体原则和要求可参考医疗器械动物实验研究相关技术审查指导原则。

而某些材料的改变可能产生临床的影响，这种影响又无法通过前述实验室研究和/或生物相容性和/或动物实验评价进行充分评价时，则应考虑进行临床评价。

如果材料变更后产品仍属于豁免临床试验目录产品，则可以不进行临床试验验证，但注册人应根据《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)进行评价。

如材料变更后产品不在豁免目录，则应考虑其是否和已获准上市产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价等方面基本相同，或者差异性不对产品的安全有效性产生不利影响。具体可参考《医疗器械临床评价技术指导原则》规定。

如上述评价路径均无法充分验证因材料变化所带来的风险，则还应进行临床试验验证。

(五)风险评价及控制

需要说明的是，当风险评价认为存在风险时，应根据YY /T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等标准要求继续通过风险控制措施、风险受益分析等手段进行评价，直至拒绝变化或降低风险至可接受水平。

我国已实施医疗器械主文档制度，不管原材料制造商是否已进行主文档登记，医疗器械注册人作为医疗器械产品质量的责任方，均应与原材料制造商签署责任义务协议，并对任何可能对最终医疗器械产生影响的原材料改变进行充分评估。建议注册人充分利用医疗器械主文档中关于原材料的相关技术资料开展评价工作。

最后，风险管理应贯穿于医疗器械产品整个生命周期，变更后产品上市后也应继续通过不良事件监测等手段对医疗器械风险信息进行收集、评价、干预、控制、预防，最大限度地控制医疗器械的潜在风险，确保医疗器械产品的安全有效。

四、参考文献

1.FDA.Deciding When to Submit a 510(k) for a Change to an Existing Device[EB/OL].

2.医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则(国家药品监督管理局通告2019年第18号)

3.FDA.Deciding When to Submit a 510(k) for a Software Change to an Existing Device[EB/OL].

4.FDA:30-Day Notices, 135-Day PremarketApproval (PMA) Supplements and 75-Day Humanitarian Device Exemption(HDE) Supplements for ManufacturingMethod or Process Changes[EB/OL].

5.YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应用

6.GB/T16886.1-2011医疗器械的生物学评价-第1部分：风险管理过程中的评价与试验中的相关生物相容性的风险评估要求

7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.

8.ISO/TR 15499-2016,Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.

9.FDA:Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process"[EB/OL].

六、编写单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。