来源：本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2020年第15期

作者：田甜

单位：上海市食品药品监督管理局认证审评中心 （上海 200020）

内容提要：医疗器械生物学评价在保证医疗器械的安全性方面发挥着重要的作用。文章主要介绍了在技术审评中关注的医疗器械生物学评价的风险管理的内容，详细阐述了如何通过现有数据和信息的评价来支持医疗器械的生物学评价。

关 键 词：医疗器械 生物学评价 风险管理 现有数据和信息

 

       医疗器械生物学评价在保证医疗器械的安全性方面发挥着重要的作用，尤其是对于豁免临床试验的产品和经过同品种比对获准境内上市的产品而言。一般来说，与人体（包括患者和医护人员）直接或间接接触的医疗器械都应进行合理充分的生物学评价，以确定其与人体接触而产生的生物学风险是否可接受。

 

       医疗器械的生物学评价对最终使用状态器械的生物相容性信息进行风险评定。随着科学技术的发展，医疗器械生物学评价的理念也在不断革新。用于充分揭示器械的生物学风险的信息应优先通过现有数据和信息、物理/化学表征、毒理学评价和采用体外模型的方法获得，从而使试验动物的数量和暴露最小化。从2009年ISO10993-1开始，医疗器械生物学评价的重心逐渐从生物学试验向生物学评价转化，在风险管理的过程中进行医疗器械的生物学评价的理念也将逐步被接受。

 

1.医疗器械风险管理过程中的生物学评价

  

       在风险管理过程中开展医疗器械生物学评价首先要识别器械生物相容性方面的潜在风险。一旦识别出潜在风险，需确认风险评定所需要的信息并制定评价计划，通过生物学试验或其他评价方式在合理的受益-风险背景下开展生物学评价。

 

1.1潜在风险的识别

 

       医疗器械潜在生物学风险的评价将不仅包括化学毒性，也包括可能造成不良生物学反应的物理特性。化学毒性的风险显而易见，而物理特性引起的生物学风险往往容易被忽略。一般而言，物理特性可能包括表面特性、几何构造和微粒特性、孔隙特性、对周围组织的机械作用力、热、电磁等的影响等。此外，生产工艺及参数的改变也可能对生物相容性造成影响。

 

       潜在生物学风险的信息来源包括但不限于制造商之前使用相同材料在相同或相似接触方式医疗器械方面的经验、由其他制造商在相同或相似接触方式的器械中使用相同材料的已报道的经验、由材料供应商提供的信息、最终使用状态器械的化学分析或表面分析以及公开发表的文献。在特定情况下，上市后监管信息等临床经验可用于提供信息。

 

       当利用已经生物学评价器械的经验数据用于新器械申报时，应进行申报器械与该器械的详细比对。通常，申报器械与经生物学评价的器械越相似（包括其预期用途），风险信息可能越适用。

 

       对最终使用状态器械中所使用的材料进行化学分析能够提供大量信息。进行化学分析可能特别有助于证明之前经批准的医疗器械的化学毒性与申报器械之间存在的相关性。例如，在某些情况下，利用化学分析能够证明生物学试验使用的浸提液中的可浸提物和可沥滤物较之前经批准的医疗器械未带来更多风险，因此，无需利用该类浸提介质额外进行生物学试验。此外，可利用化学分析来评价从器械中洗脱出的化学物质的毒理学风险。

 

       最后，可能存在利用现有信息无法解决的潜在危害。如在标准配方中增加新化学成分，由于标准配方中的材料和新增化学成分之间可能发生相互作用，因此，仅单独考虑新增化学成分和原始标准配方中材料的毒性信息可能是不充分的。因此，风险识别还应考虑新增材料和原有材料之间的化学相互作用等必要的信息。

 

       生物学评价是医疗最终使用状态器械的一项评价。对于器械组件组合可能相互作用时，需考虑器械组件和组件之间相互作用可能对生物相容性产生的任何影响。

 

1.2风险评定

 

       风险评定需对最终使用状态器械进行评价。因此，风险评定不仅需评价器械中所使用的材料，还需评价器械的生产工艺、制造方法（包括灭菌工艺）以及在过程中所使用的加工助剂的任何残留物。

 

       风险评定需考虑器械申报的临床使用情况，包括解剖定位、预期使用人群、与人体接触的性质、程度、频次、时间和条件。

 

       对医疗器械进行生物学评价，以确定因器械组件材料与人体接触引起的任何潜在不良生物学反应的可接受性。器械材料不应直接或通过溶出化学成分产生不良局部或全身反应、存在遗传毒性、致癌性或产生生殖和/或发育毒性，除非可确定使用该材料的受益大于上述不良生物学反应相关的风险。因此，要求利用可分析的全部信息对任何预期用于人体的医疗器械进行评价，以确保最终使用状态器械的受益超过器械与人体接触所引起的任何潜在的生物学风险。

 

       在特定情况下，可能计划使用已知存在毒性但是可满足最终用途的材料。在这种情况下，风险评定需考虑预期使用该产品的人群（例如，对临床医生进行防护）及预期利用该产品进行治疗的人群，并且包括使用选定材料的潜在优势的讨论和已考虑的潜在风险降低措施等。

 

       为医疗器械选择合理的生物学评价终点时，需考虑器械材料的物理/化学信息，与人体接触的性质、程度、频次、时间和条件。一般而言，器械需考虑的生物学评价终点如GB/T 16886.1标准中附录A所述。然而，根据器械的物理特性、器械的预期用途、目标人群和/或与人体接触的性质，并非需要对所有生物学评价终点进行试验。相反，GB/T 16886.1标准的附录A中识别出的生物学评价终点也可能不足以证明特定器械的生物相容性（例如，包含亚微米级或纳米级组件的器械）。此外，对于在传统的生物相容性研究中未对其特定植入位置相关的局部或末端器官毒性反应进行评价或未对特定的毒理学风险进行评估的器械，需考虑如神经毒性和免疫毒性等生物学评价终点。生物学评价需结合特定的临床应用和生产器械所用的材料来选择合适的生物学评价终点进行开展。对于一种特定器械，生物学评价除一般评价要求外可能有额外的评价要求，如体外辅助生殖类器械一般需要进行鼠胚试验。

 

       有些器械是由已在出版的文献中全面表征了物理和化学特性的材料或者在中国境内上市的医疗器械中有着长久的安全使用历史的材料制成的，则对于GB/T 16886.1标准中附录A中推荐的生物学评价终点，可能无需对全部或部分推荐的评价终点进行试验。可能可以利用现有的数据和信息来支持申报器械已具有可接受的生物相容性。

 

2.现有数据和信息的评价

 

      在进行医疗器械的生物学评价时，考虑所有有用的相关信息将有利于减少不必要的试验（包括体外试验和体内试验）。这些信息可能包含以下5个方面。

 

2.1已获准境内注册的医疗器械

 

       采用已在中国境内获得医疗器械注册证的器械材料的相关数据和信息可能在医疗器械的风险评定中发挥着重要的作用。但是，可能无法获取已注册医疗器械制造商或供应商完整的制造和加工工艺，因此利用本企业生产产品的数据和信息将更加有意义。将申报器械材料与已获得医疗器械注册证的器械材料进行详细比较（包括但不限于相关的试验报告、材料组成的详细信息、研究数据等），适当时可能有助于豁免部分甚至全部生物学试验。

 

2.2医疗器械标准

 

       特定医疗器械种类或材料的国家标准、行业标准或国际标准对风险评定是有用的，但是利用标准的程度可能取决于标准的特异性和/或材料的特征。在理想情况下，标准需具有足够的特异性，才能够提供与材料风险相关的有用信息。规定了基体材料成分的标准可以作为风险评定中材料表征的起点。当制造和加工过程可能对最终医疗器械中的材料产生影响时，使用材料标准可能不足以识别出由该材料制成最终器械的生物学风险。

 

2.3文献和其他公开信息

 

       回顾所有有用的毒性方面的文献和其他公共信息，按照科学的综合性分析方法对数据进行分析，以评价其医疗器械制造所用材料的毒性风险。如果无法获取用于对化学物质安全性进行评价的数据，那么，可利用毒理学关注阈值（TTC）来评价部分生物学评价终点，尤其是对于一些长期的生物学试验（如致癌性试验）。

 

       通过回顾可用文献和其他公共信息还可以识别出与器械使用相关的特殊风险和可能的风险降低措施。在利用文献和其他公共信息来进行风险评定时需要有合理的选择，评价信息与特定医疗器械应有一定的相关性。此外，利用这些材料相关文献时还考虑医疗器械的制造和加工相关的信息。同样，当材料或其供应商发生变化时，文献或其他公共信息（如临床资料）与申报器械的相关程度就会降低。这些变化均可能影响医疗器械的安全性或有效性，需在风险评定中予以考虑。

 

       如果目前已有发表的文献可用于支持免于某项生物学试验，应关注文献中报告的暴露剂量、途径和频次与申报器械使用的适用性。此外，尽管文献可能适用于对某个生物学评价终点进行评价，但该文献可能不适用于豁免所有的生物学试验。

 

2.4临床经验

 

       在器械的总体受益-风险评价时需考虑临床经验，进而决定是否需要进行额外试验。例如，在体外试验或动物体内试验中发现的问题可以从临床经验中找到风险降低的证据。

 

       医疗器械/材料的临床经验数据主要来自于（如果有）：①国内外相关该医疗器械/材料的临床研究报道；②该医疗器械在上市前按《医疗器械临床试验质量管理规范》开展的医疗器械临床研究；③该医疗器械上市后从临床中获取的数据，包括医疗器械不良反应事件的报道和报告。

 

       但是，一般来说，临床研究在识别生物相容性关注问题方面并不敏感，可能无法识别出由材料引起的临床症状或亚临床症状，或者这些症状可能无法与疾病状态进行区分，因此无法通过临床资料进行生物学评价。

 

       前代器械的临床研究经验可能为下一代器械的生物相容性评价提供有用信息，但是临床资料也可能无法提供关于生物相容性方面信息。

 

2.5动物实验研究

 

       如果医疗最终使用状态器械的动物实验研究数据包括了某些生物学评价终点，这对于生物学评价可能是有帮助的。例如，动物实验研究能评价器械植入后的临床实际应用部位的局部生物学反应及全身性生物学反应。如果植入、体内促凝性以及急性、亚慢性和慢性毒性等终点已包含在具有对应研究终点的动物体内研究设计中，且考虑并使用了适当的GB/T 16886试验方法中的科学原理和建议，也许无需进行重复的生物学试验。当用现有动物实验代替生物学试验时，相关的动物实验机构/实验室也需具有相应生物学试验资质。

 

       如果动物研究数据（例如，组织学、尸体剖检）识别出了不良生物学反应，应考虑进行一些额外的生物学评价。例如，经戊二醛固定的生物心脏瓣膜可能会在动物研究中显示毒性效应。这些发现通常会引起需要进行额外的研究，如化学表征和毒理学评价以及一些必要的生物学试验，以确定毒性效应的原因并决定是否需要进行额外风险降低措施。

 

       前代器械的动物研究经验可能会对新一代器械进行生物学评价提供有用信息。但是，在某些情况下，动物研究数据也可能无法提供生物相容性方面的信息，例如，用于评价人因、功能性的动物研究通常不包括对生物学反应的评价，因此可能无法用于支持生物学评价。

 

3.小结

 

  医疗器械生物学评价的风险管理致力于在医疗器械的整个生命周期关注其生物相容性。虽然目前国内医疗器械生物学评价大部分还依赖于对生物学试验结果的判定，但是随着生物学评价标准的更新普及，在风险管理过程中进行医疗器械生物学评价的理念将在建立科学合理、高效的生物学评价体中发挥着重要的作用。