来源： 本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2018年第19期

 作者：田佳鑫

 单位：国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要：对含药医疗器械申报中研究资料的常见问题进行了归纳和分析，以期为我国研究人员和生产企业在研发和申报注册该类产品时提供参考。

关 键 词：含药医疗器械 药械组合产品

 

       近年来，研发人员和申报企业对在医疗器械中加入药物的设计日益增加，针对含药医疗器械产品的相关咨询和申报数量也越来越多。本文对该类产品研究资料技术审评中的关注点进行了归纳，供相关人员参考。

 

1.对含药医疗器械的监管情况

 

       本文中的含药医疗器械是指已有明确属性界定，按照以医疗器械作用为主的药械组合产品来管理的产品，不包括用于界面消毒的产品，如酒精棉签等，亦不包括所含药物为新化学物质的产品（对于新化学物质的安全有效性评价，其考虑因素应更为全面）。这类产品属于按照医疗器械注册申报的药械组合产品，由本中心牵头进行技术审评，需要联合审评的则注册申报资料转药品审评中心同步进行审评，双方分别完成审评工作并出具审评结论，然后由本中心进行汇总并做出总体评价，出具审评结论后转入总局医疗器械注册管理司进行行政审批，最终取得医疗器械注册证书。

 

       含有药物的器械与不含药物的器械在原材料、生产工艺、产品性能等方面存在较大差异，二者属于不同的注册单元，建议分别进行注册申报。

 

2.含药医疗器械的主要类型

 

      从药物和器械复合方式的角度来看，含药医疗器械主要分为以下两种类型：

 

      药物作为器械的涂层：如药物涂层的体外循环管路、静脉导管、导尿管、补片、医用手套等。

 

      药物作为器械的材料组成成分：如药物浸渍的静脉导管、脑脊液分流管路等，含有药物的骨科/ 口腔科充填材料、敷料、体外生殖产品、医用缝合线等。

 

3.含药医疗器械研究资料安全有效性评价关注点

 

       本文从技术审评的角度，归纳该类产品研究资料安全有效性评价的关注点，常见有以下几点（包括但不限于此）。

 

3.1 产品的属性是否发生变化

 

      添加药物后，相应器械的管理类别和属性可能发生改变，如作为第二类医疗器械管理的产品，添加药物后，成为以医疗器械作用为主的药械组合产品，按第三类医疗器械申报。

 

       值得关注的是，亦有医疗器械添加药物后产品的主要作用方式发生改变，导致产品属性发生变化而不作为医疗器械管理的，如液体敷料、凝胶敷料、鼻腔喷雾等产品。国家食品药品监督管理总局多次发文明确这些产品不作为医疗器械管理：① 2013 年4 月24 日发布的《国家食品药品监督管理总局办公厅关于可降解泪道栓子等53 个产品分类界定的通知》（食药监办[2013]11 号）[2] 明确规定，含有生物制品、植物提取物、消毒剂等成分的敷料，含消毒剂等成分的液体伤口敷料，含植物提取物等成分的鼻腔喷雾、氯化钠溶液滴鼻剂等产品不作为医疗器械管理；② 2013 年9 月27 日发布的《食品药品监管总局办公厅关于自体富血小板凝胶制备用套装等23 个产品分类界定的通知》（食药监办械管[2013]69 号）[3] 明确规定，含有植物提取物等成分的液态敷料、含消毒剂等成分的康复凝胶、含植物提取物和壳聚糖等成分的天然湿敷剂等产品不作为医疗器械管理；③ 2014年9月22日发布的《食品药品监管总局办公厅关于交联胺化聚乙烯醇泡沫封堵肺减容系统等34个产品分类界定的通知》（食药监办械管[2014]177 号）[4] 明确规定，壳聚糖抗菌材料、含次氯酸等成分的欧卡夫牙凝胶等产品不作为医疗器械管理；④2015年11月9日发布的《关于规范含银盐医疗器械注册管理有关事宜的公告》（2015 年第225 号）[5] 明确规定，含有银盐的溶液、凝胶等不作为医疗器械管理。

 

3.2 产品的立题依据

 

       在医疗器械中添加药物成分是把双刃剑，带来收益的同时也存在风险。比如，耐药性是一个日益严重的临床问题，任何抗菌剂的使用均可能导致微生物对其的耐药性，因此，在医疗器械中的添加使用抗菌剂，首先应论证产品的立题依据是否合理，不鼓励在器械上盲目添加抗菌成分。

 

      申请人需在申报资料中明确所添加药物的名称、供应商、上市证明、质控要求、添加剂量、与器械的组合方式、释放途径和释放量等，阐明产品的作用机制、主要作用方式及依据，提交含药及不含药的疗效对比报告，提交充分的研究资料证明添加药物的收益是否大于风险。若器械中添加的药物，与其单独作为药品上市时对人体的给药/ 暴露途径、暴露剂量等与之在器械中添加使用时相似，建议申请人在申报资料中提交相关药品的安全有效性研究资料，以供审评人员参考；若有添加了该药物的同类器械已上市，亦建议申请人提交相关的参考资料。

 

3.3 添加药物后对产品新增风险的考虑

 

      在医疗器械中添加药物，应考虑组合后产品的新增风险，包括但不限于：①添加药物后，产品的生产工艺（包括灭菌、病毒灭活等）、贮存、运输等是否发生变化及其对产品的影响。②产品的适用范围、注意事项、禁忌症等是否发生改变。③药物的配方比例及用量、稳定性、给药途径、释放量和释放型式、药效、活性、体内过程及代谢产物、安全阈值等与其单独使用时是否发生变化及带来的影响。④药物含量确定的依据，是否能发挥作用，随器械的使用是否突破人体自身的血药屏障，是否产生局部和系统毒性，连续使用的累积效应、使用时限，是否导致耐药等。 ⑤考虑器械对药物的影响，如器械对药物的黏附/ 吸收是否会影响其实际剂量，器械原材料的可沥滤物/ 浸提物、器械的降解物或生产过程残留物、器械的激发等是否影响药物，是否影响终产品的安全性。⑥考虑药物对器械的影响，如明确器械所用的材料及其添加剂、加工助剂等，明确产品中涂覆或与药物组合的材料及与患者接触的材料，分析添加药物对器械及其性能等造成影响，包括材料或表面变化，器械的完整性、稳定性和耐久性变化等。⑦证明产品安全、有效所需的其他资料。

 

4.结语

 

       从国际和国内情况来看，含药医疗器械产品的发展很快，产品日益增多。由于该类产品的多样性和复杂性，监管部门和技术审评部门对于该类产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善中。