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致众科普④——新冠病毒SARS-CoV-2的感染机制与呼吸治疗

2020-02-26 3116

新冠病毒SARS-CoV-2的感染机制与呼吸治疗

许鹏致众副总经理

医学博士后，毕业于天津医科大学，后在美国密歇根大学进行博士后研究工作，专业方向临床医学，发表学术论文十余篇，SCI 三篇。医疗器械临床试验法规及管理专家，10余年临床行业经验，长期从事医疗器械临床评价工作，对CFDA 临床评价有深刻的了解和认识，在医疗器械产品临床试验研究方面具有丰富的知识和经验，曾经主导和参与多个大型复杂临床试验的方案设计，统计分析等工作，并作为申办方代表参加多次CFDA 组织的医疗器械项目专家评审会，主持多个临床试验项目直至获得CFDA 注册证。担任湖北省药物与医疗器械临床评价学会理事，入选第六批“光谷3551 人才计划”。

首先我们要知道，病毒是如何感染患者的。

冠状病毒属的病毒是具有外套膜（envelope）包裹的RNA病毒，其直径约100-160nm，遗传物质在所有RNA病毒中最大。

包裹病毒粒子的脂肪膜表面有三个糖蛋白：棘突糖蛋白（S, SpikeProtein,是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点）；小包膜糖蛋白（E, EnvelopeProtein，较小，与胞膜结合的蛋白）；膜糖蛋白（M，MembraneProtein，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成）。少数种类还有血凝素糖蛋白（HE蛋白，Haemaglutinin－esterase）。

冠状病毒感染的前提条件是其进入宿主细胞。在此过程中，刺突糖蛋白（s蛋白）识别宿主细胞受体并诱导病毒膜和细胞膜融合。

在SARS-CoV-2感染中，与SARS-CoV（主要感染纤毛支气管上皮细胞和II型肺细胞）感染相同，血管紧张素转化酶II（ACE2）被证明是细胞受体。SARS-CoV-2可以进入表达ACE2的细胞，但不能进入没有ACE2的细胞。因此，ACE2在SARS-CoV-2感染中起着至关重要的作用。

当病毒以某种方式接触到你具有这种受体的细胞，病毒与受体结合，感染就开始了。

首先冠状病毒的包膜会和细胞膜融合，释放病毒遗传物质——一段RNA单链。

这种RNA可以直接作为信使RNA，骗过细胞里的核糖体，合成RNA复制酶。

RNA复制酶会根据病毒RNA生成RNA负链，这条负链会继续和复制酶生成更多病毒的 RAN 片段和 RNA 正链，这些不同 RNA 片段又会和核糖体生成更多不同的病毒蛋白质结构。

最后，蛋白外壳和RNA会组合生成新的冠状病毒颗粒，通过高尔基体分泌至细胞外，感染新的细胞。

每个被感染的细胞会产生成千上万个新病毒颗粒，直至引起病毒血症。

呼吸的机制

我们先看看肺的结构，首先是气管，气管分为左、右主支气管，然后又分散为右上叶，右中叶，右下叶，左上叶和左下叶，支气管的分支还会形成许多更小的分支。支气管的终端分布着肺泡，它有着一个微小的葡萄状结构。含有氧气的空气会进入其中。

我们吸入氧气，排出二氧化碳。这个过程是怎样的？

当人体吸气时，外界富含氧气的新鲜空气经气道进入肺泡内，氧气透过肺泡壁进入毛细血管内。

通过血液中的运行，一方面把肺部摄取的氧及时运送到组织细胞，另一方面又把组织细胞产生的二氧化碳运送到肺毛细血管，然后进入到肺泡内。

人体呼气时，二氧化碳经气道排出体外。

这样一吸一呼，便构成了一次呼吸，人体正是依靠不停地呼吸运动进行气体交换，满足机体新陈代谢的需要，而使生命得以维持。

肺泡毛细血管（alveolar capillary）存在于相邻肺泡壁间，并填满肺泡之间的间隔，主要由单层的内皮细胞组成，形成管壁极薄的血管。其中约一半的内皮细胞基底膜与肺泡上皮基底膜相融合，形成肺泡毛细血管膜（ACM），具有极大的表面积和极短的扩散距离，是血气交换的重要部位。不难想象，这层膜是非常薄的，因为从这里下来的氧气必须（无阻碍地）扩散到血液中。

新冠病毒SARS-CoV-2可能的发病机制

现在，病毒开始侵染细胞了，被病毒侵染的细胞能包括气管支气管上皮、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等。

肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受到侵染后，可严重地损伤肺泡毛细血管膜的完整性，同时伴有炎症性充血。

血管通透性增加，浆液和纤维蛋白原的大量渗出，渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素，进而与坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。气体交换薄膜开始失效，因为无处不在的炎症，使得体液难以从胞膜处流进组织间隙。炎症处的毛细血管大量渗漏并且体液也开始渗入肺泡腔，腔内开始充满脓液；脓液这是一种阻止氧气进入血液的液体。所以富氧血少，而外周血多了。病人会出现缺氧并呼吸困难。

机体现在对对冠状病毒感染有反应了，表现为肺间质内有渗出的巨噬细胞和淋巴细胞，但是激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基却能进一步增加肺泡毛细血管的通透性和诱发成纤维细胞增生。

肺脏的以上改变称为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage, DAD），由于DAD和弥漫性肺实变致血氧饱和度下降，病人会进入下一个阶段，就是急性呼吸窘迫综合症（ARDS）和多器官功能障碍综合症（MODS），进而死亡。

对于症状，这时候的病人已经无能为力了，必须要依靠呼吸机维持氧的供应代替呼吸直至病情好转。

针对中重度患者的呼吸治疗

因为中重度患者很容易出现呼吸困难和/或低氧血症，所以要根据病人情况采取相应的呼吸支持治疗策略。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中提及的呼吸支持方式包括：

“(二)一般治疗 3. 及时给予有效氧疗措施,包括鼻导管、面罩给氧和经鼻高流量氧疗。

(三)重型、危重型病例的治疗 2.呼吸支持

(1)氧疗:重型患者应当接受鼻导管或面罩吸氧,并及时评估呼吸窘迫和(或)低氧血症是否缓解。

(2)高流量鼻导管氧疗或无创机械通气:当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和(或)低氧血症无法缓解时,可考虑使用高流量鼻导管氧疗或无创通气。若短时间(1-2小时)内病情无改善甚至恶化,应当及时进行气管插管和有创机械通气。

(3)有创机械通气:釆用肺保护性通气策略,即小潮气量(4-8ml/kg理想体重)和低吸气压力(平台压<30cmH2O)进行机械通气,以减少呼吸机相关肺损伤。较多患者存在人机不同步,应当及时使用镇静以及肌松剂。

(4)挽救治疗:对于严重ARDS患者,建议进行肺复张。在人力资源充足的情况下,每天应当进行12小时以上的俯卧位通气。俯卧位通气效果不佳者,如条件允许,应当尽快考虑体外膜肺氧合(ECMO)”

现就提及的呼吸支持方式做一解释。

氧气疗法（oxygen therapy）

简称氧疗，是治疗低氧血症的一种重要手段，正确合理的氧疗可使许多因低氧血症引起的一系列代谢障碍和生理功能紊乱得到改善或缓解。因为新冠病人主要表现为低氧血症，所以及时有效的氧疗是治疗的关键。

先看几个基本概念：

氧流量：氧流量是氧气流量的简称，是指单位时间内流出的氧气的容积，单位为升/分钟，一般记为L/min 。

低流量吸氧是：1~2L/min

中流量吸氧是：2~4L/min

高流量吸氧是：4~6L/min

超高流量吸氧是：6L/min以上。

吸入氧浓度（FiO₂）:吸入气中的氧浓度分数，公式：FiO2=[21+4*氧流量（升/分钟）]/100

氧疗方法有普通氧疗（低浓度氧疗、中浓度或高浓度氧疗）、机械通气氧疗、膜外氧气疗法（ECMO）等。

按照诊疗方案，当病人为轻症或中症时，我们一般采用鼻导管、面罩进行普通氧疗，当重症、危重症需要呼吸呼吸支持时，再采用机械通气（呼吸机）直至挽救治疗采用ECMO等治疗方案。

低浓度氧疗（low concentration oxygen therapy）是指FiO2不超过40%的氧疗方法。一般要求FiO2不超过30%，适用于各种低氧血症，特别是伴有CO2潴留的低氧血症患者。

中浓度或高浓度氧疗是区别于低浓度氧疗的氧疗方法，给氧浓度一般为两种：40%-60%和60%以上，前者称为中浓度，后者称为高浓度。

中浓度或高浓度氧疗适用于单纯低氧血症性呼吸衰竭。对于弥散障碍所致的低氧血症非常有效。主要应用于单纯低氧血症而无CO2潴留的患者，所以对于新冠病人，中高浓度氧疗比较合适。

机械通气氧疗（oxygen therapy via mechanical ventilation）是指使用机械通气进行的氧疗方法。单纯机械通气的作用主要是改善通气和减少呼吸功，往往可间接起到纠正低氧血症的作用；而通过提高氧浓度则可迅速、直接地缓解低氧血症，精确调解FiO2有利于维持PaO2的恒定。

肺外氧气疗法常用装置未体外膜式氧合器（ECMO），简称膜肺，即用膜式氧合器在肺外进行气体交换，以代替丧失气体交换功能的肺，暂时维持生命，为其他治疗手段的实施赢得时间。本疗法主要用于可逆性肺部病变所致的急性严重低氧血症患者。

普通氧疗的工具

理想的氧疗工具应能提供比较稳定的氧浓度，患者无不适感觉，易于接受且又不影响咳痰或进食，不存在或很少重复呼吸。

现有的氧疗工具包括：

鼻导管

为一细长、顶端和侧面开孔的橡胶或塑料导管，插入鼻前庭。鼻导管价格低廉，使用简单，不存在重复呼吸，患者乐于接受，但具有吸氧浓度不易控制，插入时易损伤鼻粘膜等缺点。它是目前国内各级医院普遍使用的给氧工具。

鼻塞

一般是用较硬而光滑的硅橡胶、有机玻璃或塑料材料制作而成的球形体，于导管连接。使用时紧密置于鼻前庭，比使用鼻导管舒适，易被患者接受，氧疗效果与鼻导管相仿。

鼻导管、鼻塞吸氧时FiO2一般不会超过40%，故适用于有自主呼吸、需要FiO2较低的患者。

吸氧面罩

与鼻导管吸氧相比，经面罩供氧可提供比较恒定的中等氧浓度，并能根据需要调整，可部分或全部避免重复呼吸。但由于面罩属固定装置，所以使用时不能咳痰与进食，主要用于急救或需较高氧浓度的患者，或经面罩无创通气的患者。

目前常用的面罩有多种形式，如简单吸氧面罩、可调式通气面罩、可调式吸氧面罩、部分重复呼吸面罩、非重复呼吸面罩、雾化氧面罩等。

氧疗要点

1. 合理选择吸氧浓度，总体上以PaO2≥60mmHg或SaO2≥90%为原则，在此基础上尽量降低FiO2。

2. 吸入气的湿化，常用方法是湿化瓶。

3. 密切观察患者的神志、发绀程度、呼吸频率及幅度、心率、心律等，特别重要的是进行经皮脉搏血氧饱和度（SpO2）和动脉血气检测。

4. 器械的消毒，所有吸氧装置包括鼻导管或鼻塞、面罩、水封瓶等在使用前必须严格消毒、定时更换，防止交叉感染。

机械通气（呼吸机）时的氧疗

与普通氧疗有较多的不同，因为机械通气可通过改善肺泡通气量、改善换气、降低氧耗量等纠正低氧血症。机械通气的供氧多可精确调节，而氧疗本身的一些不良反应也可通过机械通气改善。所以在新冠肺炎重度患者一般需采用机械通气。

呼吸机和被通气者的连接主要分为胸腔加压和呼吸道直接加压两种基本类型。前者称为负压通气（NPV）后者称为正压通气（PPV），NPV是利用负压通气装置围绕患者的胸腹部，通过间歇负压周期性扩张胸廓而产生吸气，然后通过肺弹性回缩产生呼气。PPV时指用呼吸机提供高于大气压的通气压力进行机械通气，主要包括经面（鼻）罩无创正压通气和经过人工气道机械通气。NPV由于设备性能和功能的限制，效果较差，现在临床主要应用PPV方式。

人工气道将导管安放在手术切开后的气管或经上呼吸道插入气管所建立的气体通道。主要有气管插管和气管切开两种基本方式。适合普通氧疗无效，无创通气无效或不适合无创通气的患者。

经过前面一些概念性的解释，现在回到新冠肺炎的治疗，其实新冠肺炎与之前的SARS是由诸多类似的，许多治疗方法也可借鉴。如前所述，重症病人往往会出现ARDS，ARDS的主要病理学特点为高通透性肺水肿、肺泡塌陷和肺实变，主要病理生理学特点为严重动静脉血分流。

假设患者现在出现ARDS，并插上了呼吸机，我们会为病人插管，呼吸机工作后我们会尽力确保病人们的呼吸顺畅，但是，现在问题是，病人本身肺泡塌陷，它们不断被打开和关闭会引起很大的剪切应力。当然，最根本的问题是这里的炎症反应和水肿，正是它引发了血管膜变厚导致氧气无法进入，因此我们给病人供应较高的潮气量，实际上反而使得炎症变得更加严重。

所以有研究应用较低的潮气量为患者通气，虽然无法排出足量的二氧化碳，但只要炎症不再恶化，这个代价可以暂且不顾，这被称为低潮气量策略，早在2000年的《新英格兰医学杂志》（医学类顶级期刊）上已经有此类研究。

通过这个方法，当时的死亡率从40％降低到31％左右，差别还是比较大的，而这其中的差异只是给予病人低潮气量的供应。

但是这种方法会造成病人的呼吸并不舒畅，因为二氧化碳含量的增多，病人呼吸急促，可能形成人机对抗（病人自主呼吸与呼吸机不同步/不协调），在这种情况下，ARDS 的高通气状态导致的人机对抗也只能随着肺损伤的减轻而逐渐缓解，在病情明显好转前只能借助镇静剂、肌松剂的作用，抑制过强的自主呼吸，改善人机配合，促进疾病恢复，减少机械通气的负效应。否则人机对抗将导致原有病理改变加重和出现新的病变，后者又进一步加重人机对抗，形成恶性循环。

另外还有体位疗法，早在1976年Piehl等首次报道了俯卧位通气在呼吸衰竭患者中的疗效。此后不断有动物实验及临床观察方面的报道。总体结果显示，在50%-70%的ARDS患者中，俯卧位通气可以明显地改善氧合。比较有代表性的一个研究发现每天进行大约17~18个小时的操作，发现死亡率可以从33％降低到16％。

最后，如果上述效果不佳，应考虑体外膜肺氧合(ECMO)，关于ECMO，本公众号有专门介绍，在此不再赘述。

随着针对轻、重症患者施展疗效的治疗药物和疗法的逐步深入研究，越来越多的有效临床方案变得清晰而丰富，降低死亡率、提高治愈率正在从统计数字中给出清晰的印记。希望在不久的将来，我们完全能够战胜疫情。

参考文献：

1. Jie Cui. et al. Origin and evolution of pathogenic coronaviiruses. Nature reviews. 2020.

2. 朱蕾. 机械通气. 第4版. 上海科学技术出版社.2017

3. Roy G. Brower et al. Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared with Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2000.

4. Laurent Papazian. et al. Neuromuscular Blockers in Early Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2010.

5. Claude Guérin. et al. Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2013.

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