如何进行美国FDA483回复？

FDA 483 报告（缺陷报告），也称现场观察报告（Inspectional Observation）， 它是FDA 检查官根据cGMP 规范，对医药企业的质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP 之处列出的总结清单。其目的是正式通知接受检查的企业管理层这些不符合cGMP的情况，FDA鼓励公司采用书面形式，对FDA483中所列缺陷进行逐一的回复。回复的好坏将直接影响到FDA的最终批准与否，回复不充分，有可能直接导致FDA给企业签发警告信。因此，一份完整、有理有据的483回复则显得非常有必要。下面是关于如何有效地准备483整改报告及几点技巧：

1.483报告回复的格式

通常药企回复483报告的格式需要按483报告上的流水号将483缺陷上列出的不足一字不差的打印出来，然后另起一行对这一不足做出回答。按一问一答的格式对483报告的每一条不足逐条进行回复。

2.483报告回复的内容

回复的内容与形式完全是根据483报告中列出的不符合项根据具体情况来决定，需要考虑以下几个因素：

a. 原因分析（（Root-cause Analysis）：

回复一方面需要对所存在的缺陷进行相应的原因分析（Root-cause Analysis），在分析的基础上表达企业对不符合项改进的态度或决心以及所采取的方案或措施。

b. 风险评估（Risk Assessment）：

对已经受影响或者可能受影响的进行风险评估, 根据风险评估采取相应的措施，措施必须包括两方面的内容：整改措施 预防措施。

c. 整改措施：

顾名思义，整改措施是针对每一条缺陷所能采取的减小或避免缺陷对产品“危害”的措施，这需要对缺陷进行风险评估的基础上制订。

d．预防措施：

防止此类缺陷再次出现（reoccurrence）所采取的措施。

e. 明确的Timeline:

对于已经整改的缺陷，将相关的文件以附件的形式附入报告作为整改证据，如：新批准或修订的SOP复印件和相应的记录（包括该文件的英文文件）；验证方案或/和验证报告；购置仪器或设备的照片和发票复印件；改进后的各种照片；车间或实验室扩建的图纸等等。对于有些短时间内无法立即完成的缺陷，如需对某一个分析方法做方法学验证或者需要对车间进行改造时，则可以先提交整改方案，并说明预计整改完成时间，回复应当包括分析方法验证方案或设计的图纸及相应的时间进度表。

3. 准备483回复报告的注意点

a. 回复正文力求简明，并列出相关的改进措施和方法，具体内容以附件的形式出现。

每一条的回复正文中FDA最不愿意看到是的反复地重申造成这一缺陷的各种原因，并进行辨解；FDA希望读到的回复是药企对改进这些不足项的承诺和如何改进的具体方法。

b. 药企不应当仅仅是为了回复而改进这些缺陷项，而是为了改底提高GMP的执行水平。

比如同样的问题也出现在其它车间或部门，也要进行全面的改进。检查官提出的缺陷属于“点”上的问题，回复要以“面”（system-wide indication）上进行改进。如果FDA检查官提出的缺陷属于“面”上的或“系统”上的共性问题，回复必须在更深层次方面进行改进。

c. 如果483表报告中有一条缺陷是较为严重的缺陷，回复时要附上企业总裁的承诺书，详细的改正步骤和采取的实际措施的时间表。

d. 回复时间要求：当企业收到FDA的483报告后，应当在15天日内要寄出回复。

药企可以用传真的方式或电子邮件以扫描的文件形式将483报告回复发送到指定的地区FDA办公室，与此同时还必须用国际快递将483报告回复原件寄到FDA办公处，并采用提供邮件回执的服务以确保FDA办公处收到药企的483报告回复。

e．回复原件寄出要按483表的District Office Address ang Phone Number的地址寄出；回复必须填写FEI Numberd登记号，否则寄出的回复有可能被退回。

【来源】齐力佳

【整理】TACRO