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硬脑（脊）膜补片注册技术审查指导原则

 

本指导原则旨在为药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人进行硬脑（脊）膜补片的注册申报提供参考。

本指导原则系对硬脑（脊）膜补片产品注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的科学依据及相关资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的硬脑（脊）膜补片是指用于硬脑膜和/或硬脊膜缺损修补的片状材料类产品。材质涵盖聚四氟乙烯/聚氨酯类等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己内酯等可吸收合成材料、动物源性材料、同种异体材料及不同材料的组合等。

其他材料制备的硬脑（脊）膜补片产品可参考本指导原则中适用的部分。

二、注册单元划分

不同的材料化学成分（不包括染料）、不同的生物来源的产品需划分为不同的注册单元。不同结构设计（如孔隙结构）、不同加工处理方式导致产品性能指标不同时需划分为不同的注册单元。同时可适用于硬脑膜和硬脊膜的同一产品可作为同一注册单元申报。

三、注册申报资料要求

注册申报资料按照国家药品监督管理局医疗器械注册相关规章进行提供，尤其注意以下几方面内容：

（一）综述资料

1.参照《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）等相关文件规范产品通用名称。

2.阐述产品工作原理、作用机理，预期与人体接触部位、接触方式、作用时间。

3.产品结构描述及相应图示：阐述产品结构与组成并提供产品整体结构示意图、局部细节示意图（如分层结构图示）、产品清晰照片、扫描电镜表征照片（如表面结构及孔隙特性）。

4.产品基本信息示例：形状，尺寸（长度、宽度、厚度、单丝直径、孔尺寸、孔隙率等适用项目），多层补片各层间连接方式描述（如缝合、粘合、机械压合等），单位体积质量等。

按照如下表格形式分别列出产品的基本信息（可根据具体情况增减项目）：

型号、规格	形状	长度（mm）	宽度 （mm）	厚度 （mm）	孔尺寸 （um）	孔隙率 （%）	单位体积质量 （g/m3）
XXXX

 

5.阐述产品所有组成材料（包括所用基质材料、交联剂等所有生产过程中加入的成分）的规范的材料化学名称、化学结构式/分子式、材料代号/牌号（若有）、材料商品名（若有）等，混合材料请明确各自比例。若原材料外购，需明确原材料供应商并附其资质证明文件、供销关系证明文件（供销协议）、质量标准及测试报告、材料分析证明、材料安全数据表（若适用）等。若原材料为自行合成，应提供材料生产过程中的质量控制标准及相关的验证报告。对于适用相关材料国家标准/行业标准的原材料，应提供原材料符合标准的验证报告。

6.明确申报产品型号、规格的表述方式，阐述各型号、规格间的异同点。

7.明确产品包装材料、保存液成分（如有），详细提供用于维持器械无菌的包装描述。必要时，提供相关包装图示及照片。

8.明确适用人群信息，对于目标适用人群包括新生儿、儿童及生长发育中青少年的产品，提供产品对于以上目标人群适用性的支持性资料。

9.提供参考的同类产品（境内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标以及适用范围等方面的对比情况。

(二)研究资料

1.产品性能研究

（1）详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

（2）提供终产品性能验证资料，包括但不限于以下性能：拉伸强度，顶破强度，缝合强度（如需缝合），连接/结合强度（如有多层结构或由不同部件连接），断裂伸长率，防渗透性能等。对于动物源性材料及同种异体材料产品，验证资料的提供还需考虑产品的免疫原性，如对于脱细胞基质材料需考虑能够反映脱细胞程度的质量控制指标，提纯胶原材料需考虑杂蛋白残留量等。注册申请人应根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，对于以上列举的项目中，如有不适用项，亦应说明具体理由。

所提交验证报告应详细明确各性能指标可接受的标准、具体试验方法、验证样品批次及样本量、试验结果数据及试验结论等。建议提供不同批次产品的性能验证数据，验证样本量需有统计学考虑。

（3）对于含有微孔结构设计的产品提供孔隙结构的研究资料，包括孔径、孔隙率、孔的贯通性设计依据及验证资料。

（4）提供产品模拟使用相关性能研究资料，如柔顺性、刚性等。

（5）对于采用交联工艺产品，提供交联程度、交联均一性的研究资料。

（6）对于含有预期可在人体中降解/吸收成分的产品，提供产品在预期使用部位的降解周期、降解产物的研究资料，提供产品在体内代谢情况的相关资料。

（7）测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其确定依据。

2.生物相容性评价研究

提供产品的生物相容性评价资料。需对终产品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价，生物相容性评价研究资料需包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

硬脑（脊）膜补片产品需考虑的生物相容性评价项目包括：细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入后局部反应、溶血、热原等。建议按照有效的GB/T 16886标准和其他生物学评价相关文件进行生物学评价。

对于目标患者人群包括孕妇、哺乳期妇女、儿童或新生儿，以及含有潜在发育毒性关注化学物质的产品，宜考虑神经发育毒性评价。

若申报产品中的材料从未在境内已上市的长期植入性医疗器械中使用，需明确该材料中是否存在潜在毒性、致癌性、免疫原性物质，并应对材料的长期生物相容性进行评价，如远期植入反应、慢性毒性、致癌性、基于可沥滤物或降解产物分析基础上的毒代动力学研究等；对于非可吸收材料，还需对其植入人体后的稳定性进行评价。另外，若产品中含有未曾在境内已上市中枢神经系统医疗器械中使用过的材料，还应注意提供该材料应用于中枢神经系统安全性的评价资料，如该类材料神经毒性相关文献资料、原位植入的动物实验中关于神经毒性观察数据、参考《YY/T 1670.1-2019 医疗器械神经毒性评价第1部分：评价潜在神经毒性的试验选择指南》进行的神经毒性试验数据等。

3.生物安全性研究

对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第224号）提供产品生物安全性研究资料。主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和/或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

对于含有同种异体材料成分的产品，提供涉及原材料来源控制的安全性资料，说明供者筛选方法。对于供者可能感染的病毒和/或传染性病原体（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋体等），建议针对不同病原体采用精确、灵敏的检测方法，并说明检测所用的具体方法及依据等，如HIV病毒筛选应采用聚合酶链式反应（PCR）方法检测。同种异体材料产品同时应提供病毒和/或传染性病原体的风险分析并详述相应的控制措施，参照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》（食药监办械函〔2011〕116号）提供灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺有效性的验证试验数据。提供涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

其中，关于灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺验证，需注意所提交的研究资料需能证明经选定的处理步骤，与处理前相比，病毒滴度总降低系数宜至少要达到六个对数（≥6logs）。

4.灭菌/消毒工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

一般来说，硬脑(脊)膜补片产品应达到10^-6的无菌保证水平，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。

对于采用辐照灭菌产品，应明确辐照剂量并提供其确定依据。如果采用环氧乙烷灭菌法，应确定环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇在产品上的残留水平、最高残留上限并提供其依据。考虑到环氧乙烷具有神经毒性，除了测定其残留水平外，还应评估经环氧乙烷灭菌后终产品对神经组织的局部刺激作用。提供残留水平对产品的安全性无影响的证明。

5.产品有效期和包装研究

提供产品有效期的验证报告（包括产品物理、化学稳定性），提供在宣称的有效期内以及运输储存条件下，包装密封稳定性验证资料。不同包装的产品需分别提供。

6.临床前动物实验 

建议选取合适的动物模型进行颅内原位植入动物实验以评估申报产品的有效性及安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明硬脑膜/硬脊膜缺损模型、动物样本量、观察周期、观察时点、对照样品、观察指标等动物实验设计要素的确定依据。如产品同时适用特殊人群，动物实验设计时需做相应考虑。

完整的动物实验观察指标应包括植入物周围组织的组织学检查结果及动物全身反应结果。试验中建议根据产品特性至少观察以下适用情况并提供相应结果数据：脑脊液渗漏、粘连形成、植入后补片位置稳定性、组织长入、植入物吸收并被新生组织替代、植入物血管化、发热、感染率、脑水肿发生率、脑出血、免疫排斥反应、植入部位脑组织反应、其它组织反应及不良反应等。

7.其他资料

证明产品安全、有效的其他研究资料。

（三）生产制造信息

1.详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊过程，并说明其过程控制点。明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对各种有机、无机杂质（如残留单体、小分子残留物、重金属等）的控制情况并提交相应的验证资料。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。

2.有多个研制、生产场地的，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）及相关的文件要求提交临床评价资料。

对于通过临床试验进行临床评价的，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）的要求，在两家（含）以上临床试验机构开展临床试验。

申请人如提供境外临床试验数据作为临床评价资料，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的相关要求。

对于出生缺陷神经系统畸形等可能涉及未成年人群应用的情况，建议通过临床前动物试验、文献资料或成人临床试验等数据充分评估该特殊应用的临床安全有效性。如评估认为通过以上方式无法充分支持该特殊应用的临床安全有效性，需启动相应未成年人群临床试验时，则应有充分的伦理学考虑，且需考虑初步获得成人安全性及潜在获益的临床试验数据或上市后数据后再启动未成年人群临床试验。

（五）风险分析资料

根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》、其他相关风险管理标准、技术文件等，对产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期的各个环节，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关临床使用的危险（源）、由功能失效/维护/老化引起的危险（源）等方面，进行全面的风险分析及风险评价，并详述所采取的风险控制措施。在所有风险控制措施已经实施并验证后，注册申请人应对综合剩余风险的可接受性进行评定并给出结论性意见。

（六）产品技术要求

1.性能指标宜根据产品特性制定，包括但不限于：

（1）外观及尺寸：外观，表面结构特性（扫描电镜观察，如适用），长度、宽度、厚度、孔尺寸、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、特殊形状或结构所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能 

①拉伸强度；

②顶破强度；

③缝合强度（如需缝合）；

④若是多层结构或由不同部件连接的产品，要求制定连接/结合强度；

⑤断裂伸长率；

⑥防渗透性能。

（3）化学性能

①对于人工合成的不可吸收材料（如聚四氟乙烯、聚氨酯等）制成的产品，应包括材料鉴别（如红外鉴别等）、酸碱度、还原物质、蒸发残渣、紫外吸光度、重金属总量、微量元素、终产品中有害小分子物质的残留量要求等。

对于聚四氟乙烯材料的产品，还需考虑溶剂残留量（如D80）、四氯化碳浸提试验（浸提后样品外观、可浸提碳氢化合物红外分析）、水浸提试验（浸提后样品外观、水浸提液的电阻率）。

②对于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的产品，应包括材料鉴别（如红外或核磁鉴别等）、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如适用）、旋光度（如适用）、单体残留、催化剂残留、溶剂残留、水分残留、重金属总量、微量元素、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。若材料为共聚物，还应要求共聚物中各单体形成结构单元的摩尔分数。

③对于由天然材料提取制备而成的可吸收材料，如胶原等制成的产品，至少应包括材料定性要求、材料纯度要求、分子量及分子量分布（如适用），环境污染可能造成的重金属残留、微量元素、终产品中有害小分子及大分子物质的残留量要求等。

④对于由动物或人体组织材料经处理制成的产品，如以小肠粘膜、肌腱、心包膜等组织为原料的产品，至少应包括环境污染可能造成的重金属残留、微量元素、终产品中有害小分子及大分子物质的残留量要求、交联程度控制指标（如热收缩温度）等。

⑤对于经环氧乙烷（EO）灭菌的产品，应制定EO残留量要求。

⑥对于染色的补片，应制定褪色试验要求。

除上述要求外，还需参照相关材料的国家标准/行业标准、药典以及根据产品自身技术特点增加适用的化学性能要求；化学性能试验浸提介质和浸提条件的选择应有充分的依据。

（4）无菌。

（5）细菌内毒素：灭菌后医疗器械终产品细菌内毒素水平应不超过2.15 EU/件。

（6）对含有合成可降解/可吸收成分的产品，制定体外降解性能要求。

（7）对于动物源性材料制成的产品，应参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》制定适用的技术要求。如免疫原性控制要求，建议于产品技术要求中制订杂蛋白残留量、DNA残留量、特定抗原残留量等适用的免疫原性控制指标。

2.上述若有不适用的项目需在研究资料中详细说明理由。对于无法在终产品中测定的项目，建议对相同工艺处理后的样品进行检测，并在研究资料中提供中间品相关性能的质控资料。

（七）产品说明书及标签

1.说明书、标签样稿应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、《医疗器械唯一标识系统规则》（国家药品监督管理局公告2019年第66号）等相关法规要求，还应符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》中的相关规定。

2.性能特征描述应以企业提交的注册资料为准，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。

3.适用范围及禁忌症描述应以企业提交的临床资料为准。

4.动物源性材料产品过敏的提示。

5.对于特殊应用人群（如妊娠、哺乳期妇女，新生儿、儿童及生长发育中的青少年等）的特殊提示。

四、参考资料 

1. GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

2. GB/T 14233.1-2008《医用输液、输血、注射器具检验方法 第部分：化学分析方法》

3. GB/T 14233.2-2005《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》

4.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

5.YY/T 0640-2016《无源外科植入物 通用要求》

6.YY/T 0661-2017《外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范》

7.YY/T 1670.1-2019《医疗器械神经毒性评价 第1部分：评价潜在神经毒性的试验选择指南》

8.《中华人民共和国药典》2015年版

9.FDA-Guidance Document for Dura Substitute Devices; Guidance for Industry. Nov, 2000.

10.ASTM F754-08(2015). Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene (PTFE) Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated from Granular Molding Powders.

11.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号）

12. 《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）

13. 《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第224号）

14.《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》（食药监办械函〔2011〕116号）

15.《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》（国家药品监督管理局通告2019年第18号）

16.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

17.《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）

18.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）

五、编写单位 

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。