附件5

 

疝修补补片临床试验指导原则

 

为了进一步规范疝修补补片类产品上市前的临床试验，并指导该类产品注册申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。

本指导原则虽然为该类产品的临床试验设计及注册申报时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及注册申请人对该类产品临床试验资料的准备工作。

本指导原则系对疝修补补片临床试验的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对临床试验资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中内容的适用性。

本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，如有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的分析验证和支持性资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着医疗器械相关技术的进步、临床医学相关诊疗技术的发展、法规和标准的不断更新，本指导原则还将不断地进行完善和修订。

一、适用范围

本指导原则提及的疝修补补片包括平片、网塞、立体修补网等各种形态的医疗器械，适用于非腹腔内置疝修补补片（不可接触腹腔内脏器）和腹腔内置疝修补补片（可接触腹腔内脏器），包括以不可吸收材料为主制成的疝修补补片，也包括完全可吸收材料制备的组织重塑型疝修补补片。具有特殊设计的疝修补补片可参考本指导原则适用的部分，并结合产品自身特点另行设计其临床试验。

本指导原则适用于经决策判定确需开展上市前临床试验确认产品安全性和有效性的情形。若注册申请人以境外临床试验资料申报注册，则需按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的要求提交注册资料，例如考虑境内外受试人群差异对产品临床使用安全有效性的影响等，并且相关境外临床试验资料原则上需满足本指导原则的要求。

二、疝修补补片临床试验

（一）概述

本部分内容仅提到了临床试验中需要注意的几个方面，而非提供一个完整临床试验方案或报告的模板。在境内进行的临床试验需满足《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）的要求。临床试验应在完成医疗器械临床试验机构备案的医疗机构内开展。申报注册时申请人按照相关法规提交临床试验方案、临床试验报告等资料。

（二）总体设计要求

1.若注册申请人确定申报产品需通过临床试验确认产品的安全性和有效性，宜在《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）、《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（原国家食品药品监督管理局《关于印发无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则的通知》（食药监办械函〔2009〕519号））等技术指南的基础上，参照本指导原则制定临床试验方案并实施试验。

以申请注册上市为目的的疝修补补片临床试验一般情况下宜为前瞻性、随机对照临床试验。根据设计预期的临床意义及试验医疗器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。

2.若注册申请人宣称申报产品与对照器械相比具有潜在的优势，建议进行针对性的临床研究。

3.腹腔内置补片（可接触腹腔内脏器）与非腹腔内置补片（不可接触腹腔内脏器）原则上分别开展临床试验。若疝修补补片同时适用于腹腔外及腹腔内修补，如有合理理由，腹腔内置的临床证据可支持产品用于腹腔外放置。

4.腹腔内置补片应用于腹壁疝（切口疝、造口疝、脐疝、白线疝、半月线疝等）、膈疝、食管裂孔疝以及非脏器脱垂的盆底疝等多种类型的疝修补时，腹壁疝患者的病例数应满足统计学要求。若申报适用范围包括食管裂孔疝、造口疝，建议在临床试验方案中分别设定一定样本量的亚组开展研究，临床试验设计时还需考虑对不同类型的疝病例进行分层随机及亚组分析。

5.非腹腔内置疝补片应用于多种类型的疝修补时，腹壁疝及腹股沟疝的总病例数应满足统计学要求。腹壁疝病例的比例建议不少于20%。临床试验设计时还需考虑对两种疝病例进行亚组分析。

6.若申报产品声称同时适用于开放手术及腹腔镜手术，建议临床试验中两种术式均入组病例，临床试验设计时还需考虑对两种术式病例进行分层随机及亚组分析。对于不可吸收材料为主制成的疝修补补片，建议腹腔镜手术比例不低于总数的25%；对于完全可吸收合成或生物材料制备的组织重塑型疝补片，建议腹腔镜手术比例不低于总数的50%，或对腹腔镜手术病例单独进行亚组分析并具有统计学意义。

7.临床试验应注意手术质量的一致性，建议注册申请人临床研究前对医生加强培训，规范医生手术操作，选择适用的手术技术，尽量避免手术因素造成的试验偏倚。

（三）入选/排除标准

入选/排除标准宜与真实世界中的患者特征具有相似性。

入选标准：宜考虑手术指征等因素。

排除标准：宜考虑高危因素、手术禁忌等因素。

（四）临床评价指标及标准

1.主要临床评价终点

建议将有效率设为主要临床评价指标。有效率定义为经临床体格检查没有疝复发的受试者例数占总受试者数量的百分比。如有必要，研究者可补充影像学检查以评价疝复发情况。

对于完全可吸收材料制备的组织重塑型疝补片，宜参照补片被完全降解吸收的时间周期设定主要临床评价终点，一般情况下，建议设定为植入后12个月的有效率；对于以不可吸收材料为主制成的疝补片，建议主要临床评价终点设定为至少植入后6个月的有效率。

若采用其他指标作为主要评价指标需提供充分依据。

2.次要评价终点

建议考虑即刻有效率、其它随访时间的有效率、产品易操作性等。

3.安全性评价终点

建议对手术后各随访时间点的安全性评价指标进行随访，包括但不限于：所有局部体征、全身反应、实验室及影像学检查等，如切口感染、浆液肿、肠瘘、肠梗阻、肠管损伤、术后疼痛、不适感、过敏和排异等。注册申请人可根据疝修补补片的特性增加其它适合的安全性评价指标。

（五）临床随访时间

临床随访时间需根据产品设计特性确定。术后观察时间点的设定建议至少包括术后即刻、术后1个月、3个月、6个月、长期随访时间点（如适用）。

含有可吸收材料成分的疝修补补片，建议随访时间不短于材料在体内被完全吸收的时间，注册申请人需提供足够依据证实补片的降解吸收周期。一般情况下，对于完全可吸收材料制备的组织重塑型疝补片，建议将术后12个月设定为长期随访时间点；若产品在植入1年后仍未完全吸收，建议继续开展临床随访。一般情况下，对于以不可吸收材料制成的疝修补补片，临床随访时间至少为术后6个月。

（六）对照器械

需采用中国已上市同类产品作为对照医疗器械，其主要作用机理及适应证应与试验产品一致，结构设计、材料组成、性能指标等其它方面与试验产品具有可比性。注册申请人需提供对照器械的选择依据。

（七）试验样本量

与确定样本量有关内容包括：假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）、主要评价终点的界值、该类产品的预期评价疗效、α和β值、统计分析工具、失访率的合理估算等。

临床试验方案中需明确样本量统计估算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。计算样本量时的参数选择建议：

1.Ⅰ类错误概率α值不超过双侧0.05（即单侧0.025）；

2.Ⅱ类错误概率β值不超过0.2（即把握度至少达到80%）；

3.主要评价终点的预期估值及界值应有循证医学证据支持，宜经过医学界广泛认可。例如若采用指导原则中建议的主要临床评价终点，对于腹股沟疝，非劣效界值建议不低于-10%。

（八）统计方法及结果评价

临床试验数据的统计分析方法应有医学共识并经国内外公认。临床试验方案应该明确统计检验的类型、原假设及备择假设、判定疗效有临床意义的界值和采用的统计处理方法等，方案中应有详细的统计分析方法的介绍，并应提供统计计算过程中涉及的各项参数的确定依据。

主要临床评价指标的统计结果需采用点估计及相应的95%置信区间进行评价，采用双侧检验。非劣效假设检验通过将组间疗效差的95%置信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较。不能仅将p值作为对主要临床评价指标进行评价的依据。

需进行试验组与对照组基线的均衡性分析。如果基线变量存在组间差异，需分析基线的不均衡可能对结果造成的影响；基线组间均衡性分析一般在全分析集（FAS集）的基础上进行。基线数据一般包括受试者年龄、性别、体重、疝及腹壁缺损类型、疝分型、手术方式等变量。

临床试验设计应考虑缺失值的处理方法并提供依据，并进行敏感性分析。

三、参考文献

1. EuraHS: the development of an international online platformfor registration and outcome measurement of ventral abdominalwall hernia repair，Hernia (2012) 16:239–250

2.《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）

3.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）

4.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（原国家食品药品监督管理局《关于印发无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则的通知》（食药监办械函〔2009〕519号））

四、编写单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。